En 2006, Brad Pitt et Angelina Jolie décident de créer la fondation Jolie-Pitt afin d'apporter une aide aux crises humanitaires du monde entier.

Ils versent un million de dollars à Médecins sans Frontières, ainsi qu'à l'action mondiale pour les enfants (Global Action for Children) pour aider des familles touchées par le sida et l'extrême pauvreté. Le porte-parole du couple, Trevor Neilson, a déclaré dans un communiqué : "Angelina et Brad se sont engagés à utiliser leurs ressources afin d'aider les personnes les plus vulnérables au monde. Ces deux organisations mettent l'accent sur des crises qui reçoivent trop peu d'attention. Angelina et Brad sont heureux d'apporter leur aide".

En 2007, ils font un don d'un million de dollars aux organisations humanitaires qui assistent des millions de personnes touchées par la crise dans la région du Darfour, au Soudan. Ce don sera versé à trois agences qui jouent des rôles essentiels au Darfour et au Tchad : l'agence des Nations Unies pour les réfugiés, International Rescue Committee et l'organisation non gouvernementale internationale SOS Villages d'Enfants. Ces trois organisations travaillent activement pour sauver des vies et fournir une assistance humanitaire à plus de deux millions de personnes déplacées au Darfour et aux 240 000 réfugiés originaires du Darfour qui vivent dans des camps au Tchad oriental. "Cette généreuse donation intervient quelques mois après la visite par Angelina Jolie d'un camp de réfugié au Tchad. Elle montre, une fois de plus, son engagement ainsi que celui de Brad Pitt pour venir en aide aux réfugiés et aux déplacés", a indiqué Michel Gabaudan, délégué régional de l'UNHCR pour les Etats-Unis et les Caraïbes. "En sa qualité d'Ambassadrice de bonne volonté, le soutien continu d'Angelina Jolie auprès de l'UNHCR et de ceux que nous tentons de secourir est un moteur puissant pour garantir qu'ils ne tombent pas dans l'oubli".

En 2008, ils font un don d'un million de dollars au profit de la fondation Education Partnership for Children of Conflict, dont Angelina Jolie est co-présidente et l'une des fondatrices. Cette somme aide quatre organisations travaillant à soutenir l'éducation d'enfants touchés par la guerre en Irak. Avec ce geste pour le moins généreux, Angelina Jolie et Brad Pitt soutiennent l'éducation de 8 000 jeunes, américains ou irakiens, concernés par le conflit.

La même année, le couple Jolie-Pitt fait don de deux millions de dollars au Global Health Comittee pour aider à la construction d'une clinique en Ethiopie, pays natal de leur fille, Zahara. Cette clinique aide les enfants atteints de la tuberculose et du sida. Ce centre est à l'image du centre pour enfants Maddox Chivan situé au Cambodge, qui porte le nom de l'aîné des Jolie-Pitt, qui applique des modes de traitement innovants et intégrés pour les enfants malades. "Notre but est d'avoir le même succès qu'au Cambodge", ont-ils déclaré. "Le fait que de pauvres personnes continuent de mourir de la tuberculose, une maladie qu"on peut soigner, à cause d"un manque de soins et de médicaments est inacceptable".

En 2010, après le tragique tremblement de terre qui frappe Haïti, Brad Pitt et Angelina Jolie annoncent qu'ils font don d'un million de dollars au fond d'urgence mis en place par Médecins sans Frontières, permettant ainsi de faire venir plus de médecins et de dresser une tente gonflable en guise d'hôpital, pouvant accueillir jusqu’à 100 malades et contenant deux salles d'opérations. "Il est incroyablement horrible de voir une catastrophe de cette ampleur frapper un peuple qui souffre de l'extrême pauvreté, la violence et de troubles depuis tant de décennies", a déclaré Angelina Jolie.

En 2011, une contribution importante est versée par la Fondation Jolie Pitt pour continuer les évacuations humanitaires en Lybie. Celle-ci permet de prendre en charge le coût d'un vol de retour vers leur pays d'origine pour 177 personnes et d'acheter une ambulance afin d'appuyer l'assistance fournie à la frontière par la Tunisie aux blessés arrivés de Libye.

Depuis sa création, la fondation a versé des dons à différentes organisations, comme Global Health, Human Rights Watch ou encore aux forces armées américaines, aux écoles publiques de Springfield, pour divers projets au Cambodge ou encore pour reconstruire la Nouvelle-Orléans après le passage de l'ouragan Katrina.

De plus, lors de la naissance de leurs enfants, le couple a pu obtenir plusieurs millions de dollars dans la vente des premières photos, somme reversée à des oeuvres humanitaires. C'est le cas en 2006 pour la naissance de Shiloh, mais également en 2008 pour les jumeaux, Knox et Vivienne, où ils obtiennent la coquette somme de 114 millions de dollars grâce aux magazines People et Hello. "Angie et moi en avons beaucoup parlé, surtout après la naissance de Shiloh", a déclaré Brad Pitt. "Les photo allaient finir par sortir car nous étions pourchassés par les paparazzis. Ils étaient prêts à tout pour ces photos. Donc nous nous sommes dits que comme il y avait une telle demande, nous pouvions peut être prendre l'argent pour nous et le reverser pour une bonne cause. Et c'est ce que nous avons fait. Ça met toujours mal à l'aise d’agir ainsi, mais je sais qu’en fait c'était la meilleure chose à faire".